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Jun 03, 2023

Hidrogéis para entrega de RNA

Nature Materials volume 22, páginas 818–831 (2023)Cite este artigo 20k Acessos 6 Citações 33 Altmetric Metrics detalhes A terapêutica baseada em RNA mostrou-se tremendamente promissora na intervenção de doenças em

Nature Materials volume 22, páginas 818–831 (2023)Cite este artigo

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A terapêutica baseada em RNA tem se mostrado tremendamente promissora na intervenção em doenças no nível genético, e algumas foram aprovadas para uso clínico, incluindo as recentes vacinas de RNA mensageiro contra a COVID-19. O sucesso clínico da terapia com RNA depende em grande parte do uso de modificação química, conjugação de ligantes ou nanopartículas não virais para melhorar a estabilidade do RNA e facilitar a entrega intracelular. Ao contrário das abordagens de nível molecular ou em nanoescala, os hidrogéis macroscópicos são estruturas tridimensionais macias e inchadas com água que possuem características notáveis, como biodegradabilidade, propriedades físico-químicas ajustáveis ​​e injetabilidade, e recentemente atraíram enorme atenção para uso na terapia de RNA. Especificamente, os hidrogéis podem ser projetados para exercer controle espaço-temporal preciso sobre a liberação de terapias de RNA, minimizando potencialmente a toxicidade sistêmica e aumentando a eficácia in vivo. Esta revisão fornece uma visão abrangente do carregamento de hidrogel de RNAs e do design de hidrogel para liberação controlada, destaca suas aplicações biomédicas e oferece nossas perspectivas sobre as oportunidades e desafios neste campo emocionante de entrega de RNA.

Terapias baseadas em ácidos nucleicos, como DNA, oligonucleotídeos antisense (ASOs), pequenos RNAs interferentes (siRNA) e RNAs mensageiros (mRNA), têm sido amplamente utilizadas em diversas aplicações biomédicas. Como um tipo de ácido nucleico essencial para toda a vida conhecida, as moléculas de RNA desempenham inúmeras funções regulatórias, como instruir a expressão de proteínas e modular genes alvo1,2,3. Até agora, várias terapêuticas de RNA, principalmente siRNA e mRNA, foram clinicamente aprovadas para diferentes doenças (Tabela 1), com muitas outras em ensaios clínicos. O mRNA ajuda o corpo a produzir suas próprias proteínas exógenas ausentes, defeituosas ou funcionais (por exemplo, antígenos)4, enquanto o siRNA reduz a expressão de proteínas expressas endogenamente ou proteínas patológicas5. Além disso, microRNAs (miRNAs) e outros RNAs não codificantes também foram explorados para regular a expressão gênica no nível pós-transcricional6.

Apesar do considerável potencial terapêutico dos RNAs, foram relatadas limitações na sua entrega in vivo, incluindo suscetibilidade enzimática, barreiras extracelulares e celulares e dificuldades no tráfego para o compartimento subcelular onde a carga estará ativa1. Portanto, a maioria das terapias de RNA em estágio clínico são baseadas em modificação química (por exemplo, ligação fosforotioato), conjugação de ligante (por exemplo, N-acetilgalactosamina (GalNAC)) ou entrega de nanopartículas não virais (NP) (por exemplo, lipídios). NP)7. Especificamente, a modificação química melhora a estabilidade enzimática e metabólica8, e a conjugação do ligante melhora a entrega a órgãos e tipos de células específicos9. Finalmente, os NPs protegem o RNA encapsulado e melhoram a farmacocinética e o escape endossomal10. No entanto, estes métodos de entrega têm as suas próprias limitações, sendo necessárias melhorias adicionais para a eficiência da transfecção11, especificidade de entrega de órgãos/células12, estabilidade de ARN13 e contorno da activação imunitária14, o que pode exigir o desenvolvimento de categorias completamente diferentes de sistemas de entrega. Nesse sentido, esforços substanciais foram feitos recentemente para explorar o uso de hidrogéis em macroescala para administração terapêutica baseada em RNA, bem como uma variedade de aplicações biomédicas que vão desde silenciamento de genes e substituição de proteínas até imunomodulação (Fig. 1) 15,16, 17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40.

As caixas coloridas indicam o tipo de aplicação biomédica: terapia oncológica (laranja), regeneração óssea (azul), imunomodulação (amarelo), reparação cardíaca (vermelho) e angiogênese (cinza). ACpG-STAT3, transdutor de sinal citosina-fosforotioato-guanina e ativador da transcrição 3; DextranVS, dextrano vinilsulfona; GelMA, gelatina metacriloil; HP-HA-PEG, um análogo modificado com tiol do diacrilato de hialuronano-poli(etilenoglicol) modificado com heparina-tiol; hidrato, hidrogel; IL, interleucina; MPEG, metoxipolietilenoglicol; mTOR, alvo da rapamicina em mamíferos; PAA, poliacrilamida; PCL, poli(ε-caprolactona); PE, polietileno; PEG4SH, polietilenoglicol tetratiolado; PEI-DA, conjugados poliméricos de polietilenimina modificados com ácido desoxicólico; PLA-DX-PEG, copolímero em bloco de ácido poli-d,l-láctico-p-dioxanona-polietilenoglicol; PLK, serina/treonina-proteína quinase; Rb1/Meis2, retinoblastoma1/meis homeobox 2; RGM, gene de RNA para miRNAs; SPARC, proteína secretada ácida e rica em cisteína15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35, 36,37,38,39,40.